Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Wie viel Zeit sollte zwischen der Verabreichung von BRIDION® und der erneuten Anwendung eines Muskelrelaxanz vergehen?
Es können Situationen auftreten, in denen einem Patienten, bei dem eine durch Rocuronium oder Vecuronium induzierte neuromuskuläre Blockade mit BRIDION® reversiert wurde, erneut ein Muskelrelaxanz verabreicht werden muss. Solange BRIDION® im systemischen Blutkreislauf zirkuliert, kann die Wirksamkeit einer erneuten Anwendung von Rocuronium oder Vecuronium beeinträchtigt sein. Aus diesem Grund wird vor einer erneuten Gabe von Rocuronium oder Vecuronium eine Wartezeit von 24 Stunden empfohlen. Falls bereits vor Ablauf dieser Frist eine erneute Muskelrelaxation erforderlich wird, sollte ein nichtsteroidales Muskelrelaxan (Benzylisochinolin) gegeben werden.
Wie ist zu verfahren, wenn meine Klinik nicht über nichtsteroidale Muskelrelaxanzien verfügt?
Wenn nach der Anwendung von BRIDION® eine erneute Muskelrelaxation notwendig ist, kann für die Intubation Succinylcholin angewendet werden.
Ist BRIDION® für die Reversierung einer intensivmedizinischen Langzeit-Anwendung von Rocuronium oder Vecuronium geeignet?
BRIDION® wurde nicht bei Patienten geprüft, die Rocuronium oder Vecuronium in der intensivmedizinischen Anwendung erhielten.
Ist BRIDION® für die Reversierung anderer Muskelrelaxanzien als Rocuronium und Vecuronium geeignet?
BRIDION® darf nicht für die Reversierung einer durch nichtsteroidale Muskelrelaxanzien - wie Succinylcholin oder ein Benzylisochinolin - induzierten neuromuskulären Blockade angewendet werden. Wegen fehlender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sollte BRIDION® außerdem nicht zur Reversierung einer durch andere steroidale Muskelrelaxanzien als Vecuronium oder Rocuronium induzierten neuromuskulären Blockade angewendet werden. Zwar liegen begrenzte Daten zur Reversierung einer durch Pancuronium induzierten Blockade vor, allerdings wird empfohlen, BRIDION® in solchen Situationen nicht einzusetzen.
Was versteht man unter einer „moderaten” bzw. „tiefen” neuromuskulären Blockade?
Der Grad der neuromuskulären Blockade wird mit Hilfe der PTC-Antworten (PTC = Post Tetanic Count) und der TOF-Ratio (TOF = Train-of-Four) klassifiziert. Während der tiefen neuromuskulären Blockade treten PTC-Antworten, jedoch keine Reaktionen auf die TOF-Stimulation auf. Das Wiederauftreten einzelner Reaktionen auf die TOF-Stimulation markiert den Übergang in die moderate neuromuskuläre Blockade. Sobald alle vier TOF-Reizantworten vorhanden sind, kann die TOF-Ratio ermittelt werden, und die Phase der neuromuskulären Erholung beginnt.
Was versteht man unter einer sofortigen Reversierung?
Falls nach der hochdosierten Gabe von Rocuronium (üblicherweise nach einer Blitzintubation) eine sofortige Reversierung angezeigt ist, wird die Anwendung von BRIDION® 16 mg/kg KG empfohlen. Dies ist üblicherweise der Fall, wenn die Narkose bereits eingeleitet wurde, jedoch die Beatmung nicht sichergestellt werden kann („Cannot intubate, cannot ventilate“). Üblicherweise tritt eine solche Situation in einer Phase der tiefen neuromuskulären Blockade auf, in der selbst nach einer tetanischen Stimulation keine Reaktion feststellbar ist. Es ist darauf hinzuweisen, dass derzeit keine Daten vorliegen, auf deren Grundlage die sofortige Reversierung einer Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockade mit BRIDION® empfohlen werden könnte.
Pharmakokinetik
Wie lang ist die Halbwertzeit von BRIDION®?
Die Eliminations-Halbwertzeit (t1/2) von BRIDION® beträgt bei Erwachsenen 1,8 Stunden.
Wie wird BRIDION® verstoffwechselt und ausgeschieden?
In präklinischen und klinischen Studien wurde nur die renale Exkretion der unveränderten Substanz als Eliminationsweg festgestellt; Metabolite von BRIDION® wurden nicht beobachtet. Eine Mengenbilanzstudie zeigte, dass > 90 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden werden. 96 % der Dosis werden über den Urin eliminiert, davon mindestens 95 % unverändert. Über die Fäces oder die Exspirationsluft wurden weniger als 0,02 % der Dosis ausgeschieden. Die Anwendung von BRIDION® bei gesunden Probanden ergab eine erhöhte renale Elimination des komplexgebundenen Rocuroniums.
Anwendung in Kombination mit Propofol oder Sevofluran
Muss bei begleitender Anwendung von Propofol oder Sevofluran die Dosierung von BRIDION® angepasst werden?
Die Wirksamkeit von BRIDION® wird durch das Anästhesieregime (TIVA / Propofol oder Inhalationsanästhesie) nicht beeinflusst, so dass die empfohlene Dosierung von BRIDION® unverändert bleibt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Besteht bei Anwendung von BRIDION® die Möglichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva?
Die zu erwartende Wechselwirkung zwischen BRIDION® 4 mg/kg KG und einem Gestagenpräparat besteht in einer Reduktion der freien Gestagenspiegel (34 % der AUC), vergleichbar mit der Reduktion, die beobachtet wird, wenn eine ausgelassene Tagesdosis eines oralen Kontrazeptivums 12 Stunden zu spät eingenommen wird. Dadurch kann es zu einer Wirksamkeitsabschwächung kommen. Daher sollten Frauen, die eine Bolusdosis BRIDION® erhalten haben, die Einnahme des Gestagen-Estrogen-Kombinationspräparats bzw. des Gestagen-Präparats so fortsetzen, als hätten sie die Einnahme einer Dosis vergessen. In diesen Fällen sollten die Patientinnen die Empfehlungen zum Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme in der Packungsbeilage des oralen Kontrazeptivums befolgen. Falls nicht-orale hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden, muss die Patientin in den folgenden 7 Tagen zusätzlich eine nicht hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Außerdem ist auf die Angaben in der Gebrauchsinformation des Kontrazeptivums zu verweisen.
Treten unter der Anwendung von BRIDION® weitere klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf?
Auf der Grundlage von In-vitro-Daten und unter Berücksichtigung der pharmako¬kinetischen Parameter sowie weiterer relevanter Daten werden keine klinisch relevanten pharmako¬dynamischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet; jedoch kann bei Toremifen, Flucloxacillin und Fusidinsäure ein Verdrängungsmechanismus nicht ausgeschlossen werden. Bei Toremifen, das eine relativ hohe Affinitätskonstante und eine relativ hohe Plasmakonzentration besitzt, kann eine Verdrängung von Vecuronium oder Rocuronium aus dem Komplex mit BRIDION® auftreten. Das Wiedererlangen einer TOF-Ratio von 0,9 kann daher bei Patienten, die am Tag der Operation Toremifen erhalten haben, verzögert sein. Die intravenöse Verabreichung von Fusidinsäure sowie von hohen Dosen Flucloxacillin (Infusion von 500 mg oder mehr) kann zu einer gewissen Verdrängung von Rocuronium oder Vecuronium aus dem Komplex mit BRIDION® führen. Die Anwendung dieser Arzneimittel in der präoperativen Phase kann daher die Wiederherstellung einer TOF-Ratio von 0,9 verzögern. Die Anwendung dieser Arzneimittel in der postoperativen Phase nach der routinemäßigen Reversierung sollte innerhalb der Nachbeobachtungsphase von 6 Stunden vermieden werden. Falls die Anwendung dieser Pharmaka in dieser Phase nicht vermieden werden kann, sollte die Atmung engmaschig überwacht werden, insbesondere innerhalb der ersten 15 Minuten nach Gabe dieser Medikamente.
Wirkmechanismus
Wie wirkt BRIDION® (d.h. worin besteht der Wirkmechanismus)?
BRIDION® ist ein modifiziertes gamma-Cyclodextrin. Es bildet mit den neuromuskulär blockierenden Substanzen Rocuronium oder Vecuronium einen Komplex, wodurch die Menge der für die Bindung an den nikotinergen Rezeptoren in der neuromuskulären Endplatte zur Verfügung stehenden Muskelrelaxanzes reduziert wird. Der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) kann wieder an die Rezeptoren binden. Dies führt zu einer Reversierung der durch Rocuronium bzw. Vecuronium induzierten Blockade.
Besondere Patientenpopulationen: Nierenfunktionsstörungen
Kann BRIDION® bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen angewendet werden?
96% der BRIDION® -Dosis werden über den Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance CrCl < 30 ml/min) war die Ausscheidung von BRIDION® bzw. der BRIDION® -Rocuronium-Komplexe verzögert, jedoch wurden keine Anzeichen einer Recurarisierung beobachtet. Daten einer begrenzten Zahl von Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörung zeigten eine uneinheitliche Reduktion der Plasmaspiegel von BRIDION® durch die Hämodialyse. Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung wird vom Einsatz von BRIDION® abgeraten.
Kann BRIDION® bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen angewendet werden?
BRIDION® wurde im Rahmen einer klinischen Prüfung bei 15 Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei 15 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) angewendet. Die Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und die gesunden erwachsenen Patienten wurden hinsichtlich der Zeit bis zur Erholung von der durch Rocuronium (0,6 mg/kg KG) induzierten neuromuskulären Blockade verglichen. Die Patienten erhielten BRIDION® 2 mg/kg KG zum Zeitpunkt des Wiederauftretens einer Erholung (Wiederauftreten von T2). In der Studie wurde gezeigt, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung einer TOF-Ratio von 0,9 bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen 1,4 Minuten und bei gesunden Patienten 1,6 Minuten betrug. Daher ist bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich.
Besondere Patientenpopulationen: Leberfunktionsstörungen
Kann BRIDION® bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden?
Da BRIDION® vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich. Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Daher sollten Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht behandelt werden.
Kann BRIDION® während der Schwangerschaft angewendet werden?
Studien zur Reproduktion wurden bei Ratten bzw. Kaninchen in Dosierungen von bis zu 500 mg/kg KG/Tag bzw. 200 mg/kg KG/Tag durchgeführt. Diese Dosierungen entsprechen ungefähr dem 6- bis 50-Fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosierungen. Es traten keine Hinweise auf eine durch BRIDION® verursachte Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Schädigung der Embryonen / Feten oder der neugeborenen Nachkommen hervor. Allerdings gibt es keine validen klinischen Daten, die an schwangeren Frauen erhoben wurden. Da sich die Reaktion beim Menschen nicht immer zweifelsfrei auf der Grundlage von Studien bei Tieren prognostizieren lässt, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.
Besondere Patientenpopulationen: Stillzeit
Ist die Anwendung von BRIDION® während der Stillzeit sicher?
Es ist nicht bekannt, ob BRIDION® beim Menschen in die Muttermilch übergeht, jedoch konnte in Studien gezeigt werden, dass BRIDION® bei anderen Säugetieren in die Muttermilch übertritt. Die Resorption von Cyclodextrinen nach oraler Aufnahme ist im Allgemeinen gering, und nach einmaliger Anwendung einer Dosis in der Stillzeit sind keine Auswirkungen auf das gestillte Kind zu erwarten. BRIDION® kann während der Stillzeit angewendet werden.
Besondere Patientenpopulationen: Pädiatrische Patienten
Ist BRIDION® für die Anwendung bei Kindern angezeigt?
Hinsichtlich der routinemäßigen Reversierung einer durch Rocuronium induzierten Muskelrelaxation zum Zeitpunkt des Wiederauftretens von T2 wird bei Kindern und Jugendlichen (im Alter ab 2 bis 17 Jahren) eine Dosierung von BRIDION® 2 mg/kg KG empfohlen. Andere Routine-Anwendungssituationen wurden bei pädiatrischen Patienten bisher noch nicht geprüft. Deshalb sollte von einer anderen als der beschriebenen Anwendung abgesehen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen. Die sofortige Reversierung wurde bei pädiatrischen Patienten bisher noch nicht geprüft. Deshalb sollte auch hier von einer anderen als der beschriebenen Anwendung abgesehen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen. Um die Dosierungsgenauigkeit bei pädiatrischen Patienten zu erhöhen, kann BRIDION® (100 mg/ml) auf 10 mg/ml verdünnt werden.
Besondere Patientenpopulationen: Geriatrische Patienten
Sind bei Patienten im Alter ab 65 Jahren Dosisanpassungen erforderlich?
Bei geriatrischen Patienten erfolgt die Regeneration tendenziell etwas langsamer. Dennoch wird eine routinemäßige Dosisanpassung nicht empfohlen. Allerdings wird BRIDION® zu einem wesentlichen Prozentsatz über die Nieren ausgeschieden. Da geriatrische Patienten, eher als junge Patienten, eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen können, sollte die Dosierung sorgfältig gewählt werden. Bei älteren Patienten könnte es sinnvoll sein, vor der Gabe von BRIDION® die Nierenfunktion zu prüfen.
Besondere Patientenpopulationen: Patienten mit Lungenerkrankungen
Ist BRIDION® bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten Lungenerkrankung kontraindiziert?
Nein. Bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten Lungenerkrankung bestehen keine Gegenanzeigen gegen die Anwendung von BRIDION®. In einer klinischen Studie an Patienten mit anamnestisch bekannten pulmonalen Komplikationen wurde bei zwei Patienten über Bronchospasmen als möglicherweise in Zusammenhang mit der Anwendung stehende unerwünschte Ereignisse berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte nicht vollständig ausgeschlossen werden. Wie bei allen Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Vorgeschichte sollte sich der Arzt der Möglichkeit des Auftretens von Bronchospasmen bewusst sein.
Besondere Patientenpopulationen: Adipöse Patienten
Gelten hinsichtlich der Anwendung von BRIDION® bei adipösen Patienten veränderte Dosisempfehlungen?
Für adipöse Patienten gilt ebenso wie für alle Patienten, dass die Dosierung von BRIDION® auf dem tatsächlichen Körpergewicht basieren muss. Es gelten die gleichen Dosisempfehlungen wie bei anderen erwachsenen Patienten.
Allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie groß ist das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion?
In Einzelfällen wurden nach der Anwendung von BRIDION® allergieähnliche Reaktionen (z. B. Hautrötung, erythematöser Ausschlag) beschrieben, von denen eine als leichte allergische Reaktion bestätigt wurde. Ärzte sollten auf mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen vorbereitet sein und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen treffen.
Unerwünschte Ereignisse
Auf welche häufigen unerwünschten Ereignisse muss ich bei der Anwendung von BRIDION® achten?
Das Sicherheitsprofil von BRIDION® wurde bei zahlreichen unterschiedlichen Patienten¬populationen und Verfahren belegt. BRIDION® wurde in klinischen Studien mit mehr als 2000 Teilnehmern geprüft. Die Inzidenz an unerwünschten Ereignissen war gering. Die unerwünschten Ereignisse, die in den klinischen Studien am häufigsten in Zusammenhang mit BRIDION® auftraten, waren Narkosekomplikationen, Dysgeusie, Recurarisierungen, neuromuskuläre Restblockaden und allergische Reaktionen. Als am häufigsten beschriebenes unerwünschtes Ereignis trat eine Dysgeusie (metallischer oder bitterer Geschmack) bei ≥ 10 % der freiwilligen Probanden auf. Die meisten Fälle einer Dysgeusie wurden allerdings bei Dosierungen von 32 mg/kg oder mehr beobachtet, was die empfohlene Dosierung bei weitem überschreitet. Narkosekomplikationen sind ein Anzeichen für ein Wiedereinsetzen der neuromuskulären Funktion. Sie äußern sich in einer Bewegung von Extremitäten oder des Körpers, Husten während des Narkoseverfahrens oder während des chirurgischen Eingriffs, Grimassieren oder Saugen am Endotrachealtubus. Diese Ereignisse traten bei ≥ 1 % bis <10 % der Patienten auf, die neben BRIDION® auch einen neuromuskulären Blocker erhalten hatten. Eine Recurarisierung bzw. eine neuromuskuläre Restblockade wurde bei 2 % der Patienten in der BRIDION®-Gruppe und bei 0 % der Patienten in der Placebogruppe beschrieben. Nahezu alle dieser Fälle traten in den Dosisfindungsstudien auf, in denen unzureichende Dosierungen (d.h. < 2 mg/kg KG) verabreicht wurden. Allergieähnliche Reaktionen – charakterisiert durch Hautrötungen und / oder erythematösen Ausschlag – sowie unerwünschte Wachheit traten gelegentlich auf (in ≥ 0,1 % bis ≤ 1 % der Fälle).
Was ist hinsichtlich einer möglichen Überdosierung zu beachten?
In den klinischen Studien vor der Marktzulassung wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung von BRIDION® (40 mg/kg KG) beschrieben. Es traten keine relevanten unerwünschten Ereignisse als Folge dieser Überdosierung auf. In einer Verträglichkeitsstudie beim Menschen wurde BRIDION® in Dosierungen von bis zu 96 mg/kg KG verabreicht und war gut verträglich. Informationen zu höheren Dosierungen liegen nicht vor.
Verlängerung der QTc-Zeit
Besteht bei Anwendung von BRIDION® das Risiko pharmakodynamischer Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die QTc-Zeit haben könnten?
In einer Studie mit 84 gesunden Probanden wurde das Potenzial einer Verlängerung der QT/QTc-Zeit unter BRIDION® (mit und ohne Gabe von Rocuronium oder Vecuronium) bei gleichzeitiger Anwendung von Moxifloxacin bzw. von einem Placebo geprüft. Unter Berücksichtigung der Sensitivität des Assays wurden weder unter einer therapeutischen (4 mg/kg KG) noch unter einer supratherapeutischen (32 mg/kg KG) Dosierung von BRIDION® (alleine oder in Kombination mit Rocuronium oder Vecuronium) eine klinisch relevante Verlängerung der QTc-Zeit belegt. Diese Schlussfolgerungen wurden bestätigt durch die pharmakokinetische Analyse der QTc-Zeit. Diese lieferte ebenfalls Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von Rocuronium oder Vecuronium die Beziehung zwischen der Plasmakonzentration von BRIDION® und der QTc-Zeit nicht beeinflusst.
Aufbereitung, Kompatibilität und Lagerung
Wie ist BRIDION® verfügbar?
BRIDION® ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen zu je 2 ml oder 5 ml Sugammadex 100 mg/ml verfügbar. Ein Milliliter Lösung enthält 100 mg Sugammadex (als Natriumsalz).
Muss BRIDION® aufbereitet werden?
Nein. BRIDION® ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Injektionslösung. Neben Sugammadex Natriumsalz enthält die Durchstechflasche Wasser für Injektionszwecke sowie Salzsäure 3,7 % und / oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).
Wie muss BRIDION® gelagert werden?
BRIDION® darf nicht bei über 30 C gelagert werden. Nicht einfrieren. Nach dem ersten Öffnen und Verdünnen bei 2°C bis 8°C lagern und innerhalb von 24 Stunden verbrauchen.
Gibt es bei BRIDION® spezielle Anforderungen bezüglich einer lichtgeschützten Lagerung?
Ja. Die Durchstechflaschen sind im Umkarton aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Gibt es Inkompatibilitäten bezüglich der Anwendung von BRIDION® und anderen Arzneimitteln?
BRIDION® darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. BRIDION® kann jedoch in den intravenösen Anschluss einer laufenden Infusion mit den folgenden Infusionslösungen injiziert werden: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), Glucose 50 mg/ml (5 %), Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glucose 25 mg/ml (2,5 %), Ringer-Laktatlösung. Es wurde über physikalische Inkompatibilität mit Verapamil, Ondansetron und Ranitidin berichtet.